10 שנים אחרי האירועים המפורסמים של Raccoon City, Spencer's Mansion ו-Rockfort Island, כריס רדפילד חוזר לפעולה.
רדפילד כבר אינו חבר ב-STARS, אלא הוא חלק מארגון חדש, ה-BSAA, חברה שמטרתה לסכל את איום הביו-טרור שהשתחרר לאחר נפילת תאגיד Umbrella עקב "מכירה" של וירוסים שונים על שוק שחור.
האיום החדש והנורא הזה משפיע במיוחד על מדינות פחות מפותחות, והפעולה מתרחשת למעשה בנוף אפריקאי קטן, כפר שומם, שנבנה באמצע המדבר ונקרא KIJUJU.
כאן הגיבור שלנו כריס ימצא את עצמו חוקר את האירועים המסתוריים שקרו שם ואת הסכסוכים המתמשכים שמשפיעים על המדינה.
ברגע שתגיעו, לאחר סיטואציה לכאורה של שלווה (שבו עם זאת המתח כבר יהיה מורגש), תמצאו את עצמכם מתמודדים עם המוני אויבים בעלי יכולות אינטלקטואליות עדיפות ללא ספק בהשוואה לזומבים הקלאסיים שנכחו בפרקים הישנים, כל זה בשל הטפיל החדש שכבר קיים ב-Resident Evil 4,"The Plagas".
אבל ההפתעות לא יסתיימו כאן. חיבורים עם העבר יקחו את כריס למסלול הרבה יותר חשוב, שבו לתפארות העתיקות של הסדרה תהיה הזדמנות לחזור, עם מספר רב של טוויסטים לגבי מקורות הסאגה כולה.
Resident Evil 5מציע את ההגדרה הוויזואלית של 4, עם תצוגת גוף שני, כלומר ישירות מאחורי הנגן והוסט מעט שמאלה. רכיב האקשן האופייני כעת של הסדרה נוכח אפילו יותר בפרק החמישי הזה הודות לאפשרות לחוות את הסיפור כולו במצב שיתוף פעולה של 2 שחקנים, וגם לתוספת של מהלכי "תגרה" רבים.
המספר המרשים של האויבים שעמם נתמודד רוב הזמן, לעומת זאת, יתרום לשדר (גם אם בכמויות קטנות בהרבה בהשוואה לעבר) תחושת מתח מתמשכת.
מתח, אקשן ותפניות רבות, זה מה שמחכה לכם בפרק האחרון של סאגת Resident Evil האינסופית.