שוחרר ב-1998 בפלייסטיישן 1,Resident Evil 2הוא עדיין נחשב לאחת מיצירות המופת הגדולות בהיסטוריה של משחקי הווידאו.
בהמשך ל-Resident Evil 1 המטריד, בפרק השני הזה אנו מוצאים, בנוסף לגרפיקה משופרת בהרבה ומגזר טכני מעורר קנאה, חידוש ענק, כלומר האפשרות לחוות את ההרפתקה מ-2 נקודות מבט שונות, המשתלבות זו בזו. אירועי ההיסטוריה בדרכים שונות. כל זאת הודות לנוכחותם של 2 תקליטורים, האחד לצוער לאון ס. קנדי, והשני לקלייר רדפילד הצעירה.
לכל אחד מ-2 התקליטורים יש חלק א' וחלק ב', בהתאמה, ניתנים להשמעה על סמך הסדר שבו בחרנו להתחיל (בין אם קודם עם ליאון או ראשון עם קלייר).
כותרת עם הצלחה עולמית,Resident Evil 2הגיע לנתון המרשים של כמעט 5 מיליון עותקים, מיקם את עצמו כמשחק השני הנמכר ביותר של Capcom והותיר חותם בהיסטוריה של Survival Horror בשל העלילה והמשחקיות שלו.
כחודשיים חלפו מאז האירועים בוילה ספנסר. דרך בעלי חיים וצמחים, הנגיף הגיע אט אט לעיר דביבון סיטי, שנקלעה לפאניקה.
תאגיד המטריה נמצא יותר ויותר על החבל ומחליט לעשות את הצעד שלו. שחזור נגיף ה-G, ברשותו של הדוקטור המבריק וויליאם בירקין (חבר אמברלה לשעבר, כמו גם שותף של אלברט וסקר), הוא בראש סדר העדיפויות של החברה ששולחת צוות חמוש למעבדה הסודית מתחת לעיר. לחסל את המדען המטורף... אבל משהו משתבש והבלתי ניתן לתיקון קורה. צוות המטריה, בראשותו של האנק הערמומי, מושמד...או לפחות כך נראה.
בינתיים, כאוס מוחלט שורר ברחובות Raccoon City, ובעקבות תשישותו של מפקד המשטרה בריאן איירונס, אפילו ל-RPD פולשים אלפי זומבים.
במקביל, מתמודד חדש על וירוס ה-G, שעובד עבור איזו חברה לא ברורה, מגיע; זו עדה וונג, מרגלת מקצועית, יפה כמו שהיא קטלנית.
הצוער השאפתני ליאון ס. קנדי, ביומו הראשון בתפקיד, וקלייר רדפילד הצעירה, שמחפשת את אחיה כריס, ייפלו לגיהנום הזה. מתחיל סיוט חדש... עלילות, פיתולים, מפלצות, אהבות, חידות... האם 2 הנערים האומללים יצליחו לשרוד את כל זה? אילו סודות איומים הם יגלו על המטריה המרושעת? האם קלייר תמצא את אחיה כריס?
התעלומה מעמיקה יותר ויותר.
