הפרק השלישי של הסאגה שפותח על ידי משחקי Insomniac,התנגדות 3זה מתרחש ארבע שנים לאחר אירועי הפרק הראשון, ולכן באלטרנטיבה משנת 1955 שראתה את מדינות העולם השונות נכנעות לפלישה של הכימרה המסתורית, גזע זר חזר לכדור הארץ כדי להחזיר אותו.
גיבור המשחק הוא ג'וזף שיער, שנראה כבר בהתנגדות 2, מאוזג על ידי ה- SRPA והתיישב בהן, אוקלהומה, עם אשתו ובנו. כאשר הוא פוגש את ד"ר מליקוב ומודיע לו על קיומו של נגיף שיכול להשמיד את צ'ימרה, שיער מחליט לצאת למשימה שתוביל אותו לחצות את ארצות הברית בניסיון הנואש למגר את הפלישה.
מצויד בקמפיין נגן יחיד מלא -גוף, כמו גם חמישה מצבי מרובי משתתפים מקוונים עבור שישה עשר שחקנים לכל היותר,התנגדות 3לראשונה, התמיכה במעבר פלייסטיישן מציגה את הסדרה.
