Resident Evil 6כולל שלושה קמפיינים שונים עם שלושה גיבורים, כל אחד מספר היבט אחר של המאבק נגד האיום העולמי של טרור ביולוגי, שבשנת 2013, השנה בה מתרחש סיפור המשחק, מייצג כעת פחד מתמיד.
לפיכך אנו מוצאים את ליאון ס. קנדי הוותיק והעוזרת שלו הלנה הרפר נאלצים להילחם בחזית האמריקנית הן נגד טרור ביולוגי והן כדי להציל את המוניטין שלהם, לאחר שהואשמו ברצח נשיא ארה"ב, שהיה גם קורבן של ביולוגי. מוטציה משלו ערב הגילוי העולמי על האירועים הקשורים לעיר דביבון. במזרח אירופה אנו עוקבים אחר סיפורו של שכיר החרב ג'ייק מולר, בנו של אלברט וסקר וגם במנוסה לאחר פיגוע. הסיפור השלישי רואה את חזרתם של כריס רדפילד וצוות ה-BSAA שלו, עוסקים בסין, בעיר הבדיונית לנשיאאנג בדיוק באמצע פלישה של יצורים שעברו מוטציה.
בנוסף למיוחדות של שלושת הסיפורים השזורים זה בזה,Resident Evil 6מציג תכונות חדשות שונות בנוגע למשחק. המבנה עוקב אחר זה של אימה הישרדותית כפי שנבנה עם הפרקים הרביעי והחמישי של הסדרה, אך מציג את האפשרות של צילום תוך כדי תנועה ושימוש בכיסוי הקשרי במהלך קרבות. יש גם אויבים חדשים, כמו J'avo הנורא, המסוגלים לתקוף אסטרטגית תוך כדי ארגון גם בקבוצות ואפשר לשחק את הקמפיינים בריבוי משתתפים.
