Fallout 3לוקח אותנו כ-200 שנה אחרי היום הגורלי של 2077 שבו האפוקליפסה הגרעינית הפחיתה את העולם לאפר, ועושה זאת על ידי העמדתנו בנעליו של תושב קמרון מספר 101, המקביל להריסות וושינגטון די.סי. בדומה למקלטים האחרים שנבנו בציפייה לאסון האטומי, גם לכספת 101 היו כללים נוקשים להגנה על השורדים שהוא אירח ועל הדורות הבאים: אתה נולד בכספת, אתה מת בכספת. אף אחד לא נכנס ואף אחד לא יוצא.
חוקים בלתי ניתנים לערעור שמעולם לא הופרו, וזו כנראה הסיבה לכך שכספת 101 עדיין נותרה מבצעית מאתיים שנה לאחר האסון, עם קהילה מבודדת למעשה, אוטונומית ועצמאית, גם אם לכאורה מעט נוקשה ומבוקרת בהפעלתה. המשחק, RPG מורכב ועמוק ביותר הדומה מבחינה רעיונית ל-Oblivion אך למעשה עשיר מאוד בהבדלים, מציב אותנו בנעליו של הנצר המבטיח של מה שנראה כמדען חשוב וחבר בקהילת המקלט, ועשה זאת ממש מאז. הלידה של הדמות שלנו, שבה אתה צריך להחליט איך הוא ייראה כמבוגר, כמו גם לבסס את המראה של אביו על זה. לאחר מכן, במה שבסופו של דבר יתברר כהדרכה ארוכה אך מרגשת, נחווה כמה שלבים של צמיחת הדמות שלנו, כולל, ביום הולדתו ה-16, לגשת למבחן הכשירות של GOAT (מבחן כושר תעסוקתי כללי, התשוקה ליצירת דמיון ראשי התיבות ככל הנראה נותרו ללא פגע) מה שמייצג גם את ההשפעה הראשונה עם ההחלטות הברורות והמוחלטות שהמשחק יתמודד איתן, שכן כאן הבחירה של כישורים ויכולות בולטים, קשה מאוד לשנות במהלך המשחק...
