מתרחש בשנת 1912,BioShock Infiniteמכניס אותנו לנעליו של בוקר דוויט, סוכן שמופקד על מציאת אישה בשם אליזבת, כלואה אי שם בעיר המעופפת קולומביה. כאשר בוקר מגיע למקום המיועד, לעומת זאת, הוא מוצא את עצמו בעיצומה של מלחמה עקובה מדם בין פלגים, תוצאה של המדיניות האבסולוטיסטית שהופעלה עד אותה נקודה.
בניגוד לשני הפרקים הראשונים של BioShock, בהם מצאנו את עצמנו בוחנים את התרחישים האפלים והקלסטרופוביים של Rapture,BioShock Infiniteמציעה לנו לראשונה תפאורה פתוחה ואוורירית, אם כי בוגדנית לא פחות. למעשה, יהיו יריבים רבים שנצטרך להתמודד מולם, לסירוגין בקרב צמוד ויריות מרחוק, וגם ניצול דינמי של קווי הרקיע כדי לעבור במהירות מאזור אחד לאחר באמצע התנגשות.
ניהול הכוחות במשחק מציג כמה הבדלים בהשוואה לשינויים הגנטיים שנראו בעבר, מכיוון שבוקר יכול לבחור להשתיל יכולת מיוחדת ולא אחרת, אך לכל בחירה יהיו השלכות ולא ניתן יהיה לשנות אותה בתהליך. . ישנן שתי קטגוריות עיקריות של סמכויות: מרץ ו-Nostrum. הראשון מאפשר לנו להשתמש בטלקינזיס, מניפולציה חשמלית ושליטה על בעלי חיים, השני לנצל יכולות פסיביות כדי להגביר את החוזק וההתנגדות של הדמות.
הנוכחות של אליזבת מנקודה מסוימת ואילך תבטיח גם סט של מיומנויות נוספות, בהתחשב בכך שלילדה יש כוחות מיוחדים שניתן לשלב עם אלה של בוקר כדי להשיג תמרונים בעלי עוצמה יוצאת דופן, שאיתם אולי להתמודד עם הבוסים האימתניים הנוכחים המשחק.
